我国学者在抗癌金属药物研究方面取得新进展

编辑推荐：研究成果以《超碳金簇前药的协同金离子释放及其所导致的助氧响应与加速铁死亡》为题于近期发表在《自然通讯》杂志上。

在国家自然科学基金项目（批准号：22025105、21772111、21821001）等资助下，清华大学赵亮团队与国家纳米科学中心王浩，清华大学药学院王戈林，以及哈尔滨医科大学附属第四医院徐万海等课题组合作，揭示了超配位碳-金簇的协同解离机制及其在新型铁死亡抗癌前药方面的应用。研究成果以《超碳金簇前药的协同金离子释放及其所导致的助氧响应与加速铁死亡》为题于近期发表在《自然通讯》杂志上。

金属配位化合物作为化疗药物与前药在近半个世纪受到人们普遍关注，以铂药为代表的金属类药物已在临床治疗中得到广泛应用。含金配位化合物由于可以形成稳定的Au-S键对于含硫、含硒酶具有特异性抑制作用，有望发展成为新一代金属类抗癌药物。但是，细胞中一些含硫短肽（如谷胱甘肽等）也容易与金配合物作用，从而毒化含金药物。

赵亮课题组近年来发展了一种利用环化反应合成有机金属簇合物的新方法，制备了一系列含碳-多金属键，核数从双核到四核的RC-Mn(n = 2-4)有机金属簇合物。其中，以超配位碳为中心的四核金簇[Ar-CAuI4]+在生理环境下具有良好的稳定性。当其与硫醇、谷胱甘肽等强配体作用时，可以触发多根碳-金属键的连续、协同断裂，快速释放Au(I)。

研究发现，当此类超配位碳-金簇进入肿瘤细胞后，因其亲脂性阳离子特性可以富集于线粒体，所以在谷胱甘肽过表达的膀胱癌细胞中，超碳金簇经协同解离快速释放的Au(I)可以对以硫氧蛋白还原酶为代表的多种酶进行有效抑制。同时，大量一价金离子的快速释放也引发了细胞助氧响应，促进胞内氧化水平短时间内快速提升，从而刺激肿瘤细胞激活铁死亡通路。此类超配位碳-金簇前药的抗肿瘤活性在治疗原位膀胱癌模型的小鼠实验中得到了证实。

基于铁死亡机制的超配位碳-金簇前药的发现，不仅推动了与铁死亡细胞通路相关的抗癌药物研究，还可克服现阶段凋亡机制主导的抗癌金药所带来的耐药性问题，为金属药物的研发提供了新的思路。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32474-y

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