JAMA Neurol：嗅觉障碍与遗忘型MCI和AD难脱干系

一项新研究为嗅觉障碍和认知功能减退之间的细节关系进一步添砖加瓦。研究结果显示，在年长的患者中，嗅觉功能受损与遗忘型轻度认知功能障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）以及从aMCI进展为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）痴呆的过程相关。该研究结果发表于JAMA神经科学杂志。

“我们发现，嗅觉功能受损是从正常认知功能进展到MCI的一项标志，特别是对于遗忘型MCI而言，我们发现其风险增加了两倍。我们认为遗忘型MCI是AD的一种预兆，而嗅觉功能受损还是从遗忘型MCI进展到AD的标志，在这一方面风险增加了五倍。”梅奥诊所的流行病学和神经学教授Rosebud Roberts表示。

此前的研究已经调查了嗅觉改变和痴呆之间的关系，但是这些研究的规模许多都很小，并且纳入了记忆诊所的志愿者或患者。而这一项新的研究规模更大，并且随机纳入了参与者，而不是单单关注痴呆。

“许多其它关于嗅觉功能的研究均聚焦于痴呆中，极少有研究关注MCI，”Roberts表示，“我们想要再向前进一步，来探讨痴呆前的状态，看看嗅觉功能是否同样是认知功能障碍事件发展的一项标志。”

同样地，与其他研究不同，这一项新研究区分了aMCI和非遗忘型MCI（naMCI）。“由于这些原因，我认为这一项研究提供了全新的有趣视点。”Roberts表示。

这一项研究在2004～2010年纳入了1630名认知功能正常的参与者，随机分组至梅奥诊所人口为基础的前瞻性老龄临床研究中。研究者对这些参与者在基线时以及每15个月进行评价，直到2014年。他们使用简要气味鉴别试验（Brief Smell Identification Test，B-SIT）评价患者嗅觉功能。

气味刮刮卡测试

这一试验包括6种食物相关气味及6种非食物相关气味（香蕉、巧克力、肉桂、汽油、柠檬、洋葱、油漆、凤梨、玫瑰、肥皂、烟草、松节油）。受试者被要求使用气味刮刮卡进行“一刮即嗅”测试，并且从四种可能的选项中选择一种。B-SIT得分为错误不超过两次的受试者正确选项的总数。每个错误选项得分为0.25。

在1630名受试者中，33名死亡，167名失访。在剩余的1430中，平均年龄为79.5岁，其中49.4%为男性。平均受教育年限为14.3年，并且25.4%患者为APOE ε4携带者。

在平均3.5年的随访中，出现了250例MCI。嗅觉障碍与任何MCI以及调整性别及教育水平后的aMCI相关。

表 嗅觉损害增加导致的aMCI发生风险

Roberts表示，研究者并未发现嗅觉损害和naMCI之间的关系，但是这有可能是因为研究中包含的这类患者很少。这一研究同样在探究常见naMCI和非AD型痴呆风险之间关系方面缺乏效力。虽然其他的研究显示在神经变性疾病与嗅觉功能存在联系，如路易体痴呆及帕金森痴呆这些由naMCI发展而来的疾病。

在平均3.1年的随访中，有64名患者发展为痴呆。在221名常见MCI之中，痴呆的风险增加，B-SIT得分减少，并在整个B-SIT分类中呈现得分相关性。B-SIT分类不佳，预示着aMCI进展为AD痴呆：与第4四分位相比，第1四分位的风险比为5.20（95%CI，1.90-14.20；P=0.01）。

作者称，aMCI转化为AD痴呆的强有力关系与AD的病理生理学相关。其机制可能包括嗅球、嗅束及中央脑涉及记忆及嗅觉区域的神经变性改变。内嗅皮质、海马及其他颞叶区域AD病理性改变的存在导致难以存储及读取嗅觉相关记忆，使得无法正确识别气味。

重要标志物

Roberts称，新的研究提示嗅觉改变是一项重要的标志。“这并不是一项诊断性标志，但这是一项风险的标志物，所以如果你试图辨别出一个人是否处在病情进展的风险之中，也许这一项检查可以添加到你的辅助检查中。”

嗅觉功能可以成为一项加入到已被调查出来的风险因素中的工具，包括高血压或2型糖尿病病史，并且可以让家庭医生、老年病学家及神经科医生使用。“人们追中将会开始考虑开发一项风险评分，其中包括这一嗅觉测试。”

在这项研究中，Roberts等人使用简短的B-SIT来代替较长的宾夕法尼亚大学气味鉴别试验（University of Pennsylvania Smell Identification Test，UPSIT）。正如她解释的那样，B-SIT是一项有效、非侵袭性且相对廉价的测试，院外没有经过训练的个人也很易于实施。

“这是一项有效、可信且敏感的病损标志物，”Roberts称，“进行较为简短的测试是很有必要的，由于患者在他们已经呆在那里三小时之后并不会坐在诊室里40分钟去完成一项测试。你不希望出现这种繁冗的测试，而你想要的是可靠的测试，这就是我们选择简单测试的原因。”

许多疾病，如头部创伤，也可以影响嗅觉功能，因此影响这一测试结果。“这不是我们正在讨论的内容，我们讨论的是当我们认为患者脑内出现了病理改变的时候，特别是一些与AD从嗅球开始的相关病理，”Roberts称，“因此对于没有嗅觉障碍的患者而言，这可以成为一项标志物，证明患者脑内开始出现蛋白沉着物， 此后将会导致认知功能障碍。”

真实可信

来自哥伦比亚大学医学中心的D.P. Devanand评论称，这项研究包括了许多变数，但是主要的研究结果与其他研究结果相一致，包括他自己的研究。[Neurology 2015 Jan 13]

“因此这一项研究真实可信，”Devanand称，并且表示据他所知没有大型的流行病学研究结果与该结果相悖。

“所以，这一项研究应当被看作是可重复性强的研究，而不是像一些文献中说到的其他生物标志物那样，是无法复现的巧合，如‘瞳孔直径作为AD的早期标志物’。”

完整的40项UPSIT评分，需要使用15～25分钟来完成，这可能“略好于”本研究中的12项B-SIT评分，这项评分只需要5～7分钟的时间即可完成，并且可能“可行性更强”，而对于改变的敏感性较低。

但是他仍然强调，这一点还没有被证明。

Devanand并不觉得对于具有头部创伤和鼻部疾病患者的纳入与排除——这可能影响嗅觉功能——会对结果造成影响。他指出，多数的嗅觉相关研究均排除了这类患者。

“如果排除非常严格，这将成为一个问题，例如，是否任何头部创伤都被排除在外，即使是数十年前的脑震荡患者。这将导致许多患者被排除，使得研究结果对于一般人群的价值下降。”

他还补充，鼻部疾病在确定排除门槛方面是很狡猾的。“许多患者都患有慢性轻度鼻疾病。”

关于这项研究是否会引起人们关于所有老年人应该进行嗅觉测试的争论，Devanand强调，如果进行了这样的测试，那么应当谨慎解读结果。“它不应该是诊断的唯一标准或者随着时间的推移预测认知能力下降，因为可能相当数目的人会得出假阳性或假阴性结果。”

他表示，这项检查应当被当作谨慎的临床及认知评估中一项“附加”检查，而不是筛选试验。

编译自：Pauline Anderson. Olfactory Dysfunction Linked to Amnestic MCI and AD. Medscape. Nov 23, 2015.